10.3 Medfødt immunitet — NK-celler, komplement og PRR

Den delen av immunforsvaret som virker fra første møte, uten opplæring. Den svarer innen minutter til timer, den svarer likt hver gang, og den har ingen hukommelse.

Sammenlign med den ervervede delen: den bruker dager på å komme i gang, den er svært presis, og den blir bedre neste gang. De to er ikke alternativer, men to trinn i samme forsvar — og den medfødte delen er dessuten den som setter i gang den ervervede, ved at en dendrittisk celle registrerer at noe er galt og slår på signal 2.

En molekylstruktur som er felles for mange mikrober og som ikke finnes i vår egen kropp. Eksempler er LPS i gramnegative bakteriers yttermembran, umetylert CpG-DNA, og dobbelttrådet RNA fra virus.

Poenget er at PAMP-ene er strukturer mikroben ikke kan kvitte seg med — de er nødvendige for den. Derfor kan et forsvar som gjenkjenner dem, være innebygd og uforanderlig og likevel treffe. Det er den motsatte strategien av lymfocyttenes: der lages mangfoldet tilfeldig for å dekke alt, her er noen få mål valgt ut fordi de er uunngåelige.

Den mønstergjenkjennende reseptoren som leser en PAMP. PRR-ene er kodet fast i arvestoffet — de settes ikke sammen tilfeldig slik lymfocyttreseptorene gjør — og de er like hos alle mennesker.

Konsekvensen er dobbel: forsvaret er klart fra første sekund, men det kan aldri lære noe nytt. Når en PRR treffer sin PAMP, settes betennelsen i gang og cellen slår på signalmolekyler — blant annet CD80/CD86, som er signal 2 for T-cellen. Det er her de to halvdelene av immunforsvaret møtes.

Det mest kjente reseptor-mønster-paret. TLR4 sitter på celleoverflaten og gjenkjenner LPS, lipopolysakkaridet i yttermembranen hos gramnegative bakterier.

Paret er verdt å kunne som par, fordi det knytter to seksjoner sammen: LPS er også grunnen til at gramnegative bakterier farges som de gjør i mikrobiologien. Ser du «gramnegativ» i et alternativ, skal TLR4 og LPS være det første du tenker på.

Plasseringen er selve poenget, og et godt distraktormål: reseptorene som leser arvestoff, ligger inne i blærer, der arvestoff bare finnes hvis noe er blitt tatt opp og brutt ned. Ville de ligget på overflaten, ville de reagert på dødt materiale fra kroppens egne celler.

Det gir mening ved siden av TLR9: TLR9 leser arvestoff som er tatt opp i en blære, RIG-I leser arvestoff som allerede er inne. Ulikt sted, ulik situasjon — og et flervalgsspørsmål om PRR spør ofte nettopp om lokalisasjonen.

En PRR på celleoverflaten som gjenkjenner sukkerstrukturer på overflaten av sopp og enkelte bakterier.

Navnet er verdt å merke seg fordi det går igjen: lektin betyr et protein som binder sukker. Det samme prinsippet dukker opp i komplementets lektinvei, der mannosebindende lektin binder sukkermønstre på en mikrobeoverflate. Samme idé, to systemer.

En kaskade av proteiner som ligger uvirksomme i blodet og aktiverer hverandre i tur og orden når noe setter dem i gang. Navnet kommer av at systemet «komplementerer», altså utfyller, antistoffenes virkning.

Komplementet er medfødt — proteinene er ferdige og venter — men den ene av de tre veiene startes av antistoffer, altså av den ervervede delen. Systemet er derfor et godt eksempel på at skillet mellom medfødt og ervervet ikke er en mur, men en arbeidsdeling.

Veien som starter når antistoff bundet til antigen gjenkjennes. Et komplementprotein griper fatt i antistoffenes Fc-ender, og kaskaden er i gang.

Merk koblingen til kap. 10.2: det er C-regionen som gripes, og det er derfor isotypen avgjør hvor godt et antistoff aktiverer komplement. IgM er særlig effektiv her.

Navnet er en felle i seg selv: «klassisk» betyr bare at den ble oppdaget først, ikke at den er den vanligste eller den første som kommer i gang ved en ny infeksjon. Ved et første møte finnes det jo ingen antistoffer ennå.

Veien som starter når mannosebindende lektin (MBL) binder seg til sukkermønstre på en mikrobeoverflate. MBL virker som en erstatning for antistoffet i den klassiske veien og setter i gang den samme kaskaden.

Lektinveien er helt medfødt: den trenger ingen antistoffer og virker derfor også ved første møte. Navnet gir bort mekanismen — lektin betyr sukkerbindende protein, og sukkermønstrene den binder, er en PAMP.

Veien som starter uten at noe gjenkjennes i det hele tatt. En liten mengde C3 aktiveres spontant hele tiden. Lander produktet på en fremmed overflate, stabiliseres det av faktor B og faktor D, og kaskaden fortsetter. Lander det på en av kroppens egne celler, slås det raskt av.

Dette er systemets bakgrunnsberedskap: alltid litt aktivering, overalt, og forskjellen mellom venn og fiende avgjøres ikke av gjenkjenning, men av hvor godt overflaten klarer å slå det av. Faktor B og faktor D er navnene som identifiserer denne veien i en flervalgsoppgave.

Enzymkomplekset alle tre veiene ender i. C3-konvertasen spalter C3 til C3a og C3b, og det er dette trinnet som er selve knutepunktet i systemet.

At de tre veiene har hvert sitt startpunkt, men samme fortsettelse, er poenget å ta med seg. Et flervalgsspørsmål om hva som skiller veiene, spør derfor alltid om starten — aldri om det som kommer etter C3.

Det største av de to C3-fragmentene. C3b legger seg utenpå mikroben og gir fagocyttene noe å gripe fatt i. Det kalles opsonisering.

C3b har i tillegg en andre rolle: sammen med resten av komplekset bidrar det til å spalte C5, og dermed til trinnene som følger. Knagg for bokstavene: b er den store biten som blir liggende, a er den lille biten som farer av gårde. Den regelen gjelder for både C3 og C5.

De små fragmentene som løsner og virker som signalstoffer. Begge er anafylatoksiner: de utløser betennelsesreaksjon, blant annet ved å få mastceller til å tømme innholdet sitt.

C5a er i tillegg den sterkeste kjemotaksifaktoren i systemet: den trekker nøytrofile granulocytter til stedet ved at de vandrer oppover konsentrasjonsgradienten.

Dette er kapitlets tetteste forvekslingspar. C3a, C4a og C5a ser nesten like ut, og de brukes systematisk mot hverandre som distraktorer — felle E23. Det som skiller: C5a er kjemotaksifaktoren. Er spørsmålet «hva kaller nøytrofile til stedet», er svaret C5a, ikke C3a.

Komplementets siste trinn: C5b samler C6, C7, C8 og C9 til et rør som borer hull i målets membran. Cellen lekker og går til grunne.

MAC virker best mot bakterier med tynn cellevegg, særlig gramnegative, der membranen er tilgjengelig. Merk parene: C5a farer av gårde og kaller inn hjelp, C5b blir liggende og bygger hullet. Samme molekyl, to fragmenter, to helt ulike jobber.

Proteinet som beskytter kroppens egne overflater mot den alternative veien. Faktor H kjenner igjen strukturer som finnes på våre egne celler, binder seg der, og sørger for at C3b brytes ned i stedet for å bygge seg opp.

Dette er svaret på et opplagt problem: hvis den alternative veien aktiveres spontant hele tiden og overalt, hvorfor angripes ikke vi selv? Fordi våre overflater har på seg det som slår systemet av, og fremmede overflater har det ikke.

Svikter reguleringen, aktiveres den alternative veien ukontrollert mot kroppens egne overflater. Det er mekanismen; de kliniske tilstandene der dette skjer, hører til senere emner i studiet og er ikke pensum her.

En lymfocytt som hører til den medfødte immuniteten. NK-cellen har ingen antigenspesifikk reseptor, den gjennomgår ingen VDJ-rekombinasjon, og den trenger ingen opplæring i thymus.

At den ser ut som en lymfocytt og likevel er medfødt, er en fast felle i flervalgsoppgaver: NK-celler blir gjerne satt opp som «ervervet» i et alternativ. Den dreper med de samme våpnene som CD8-cellen — perforin og granzym — men den velger målet på en helt annen måte, og den skiller i tillegg ut IFN-γ.

Prinsippet NK-cellen dreper etter: den angriper celler som mangler MHC klasse I.

Friske celler viser fram MHC klasse I hele tiden. Enkelte virus og kreftceller slår ned uttrykket av klasse I nettopp for å unngå CD8-cellene — og gjør seg dermed synlige for NK-cellen i stedet. Systemet er altså en felle uten utvei: viser cellen fram klasse I, kan CD8 lese den; skjuler den den, reagerer NK.

Formuleringen «missing self» betyr «det egne mangler», og det er verdt å pugge på engelsk, fordi det er slik det står i alternativene.

NK-cellen har to sett reseptorer som trekker hver sin vei. De hemmende leser MHC klasse I og sier «la være». De aktiverende leser strukturer som dukker opp på celler under stress og sier «drep».

Utfallet avgjøres av balansen. På en frisk celle er det hemmende signalet sterkest, og NK-cellen går forbi. Mister cellen klasse I, faller det hemmende signalet bort, det aktiverende vinner, og cellen drepes.

Denne todelingen er selve mekanismen bak «missing self», og et svar som bare sier «NK dreper celler uten MHC klasse I» uten å nevne balansen, har faktumet uten forklaringen.

NK-cellens andre måte å finne mål på. Er en celle dekket av IgG, kan NK-cellens Fc-reseptor gripe fatt i antistoffenes Fc-ender, og NK-cellen dreper cellen den sitter på.

Her er det antistoffet som peker ut målet, ikke NK-cellen selv. Det er derfor et godt eksempel på samspillet mellom de to halvdelene: den ervervede delen leverer presisjonen, den medfødte leverer utførelsen. Merk koblingen til kap. 10.2: det er C-regionen som gripes, og derfor avgjør isotypen om ADCC i det hele tatt er mulig.

Vevets standardsvar på skade eller mikrober: blodkarene i området utvides og blir mer gjennomtrengelige, væske og proteiner slippes ut, og hvite blodceller trekkes til stedet.

Anafylatoksinene C3a og C5a er blant utløserne, og de virker blant annet ved å få mastceller til å tømme innholdet sitt. Betennelsen er altså ikke en bivirkning av forsvaret — den er selve leveransemekanismen: den åpner veien slik at celler og molekyler kommer fram.

At en celle beveger seg oppover en konsentrasjonsgradient av et signalstoff, altså i retning av der stoffet lages.

C5a er komplementets sterkeste kjemotaksifaktor, og det er nøytrofile granulocytter som først følger den. Merk prinsippet fra kap. 9.3: en konsentrasjonsgradient gir posisjonsinformasjon. Der brukte embryoet det til å avgjøre hva cellene skulle bli; her brukes det til å avgjøre hvor de skal gå.

En celle som tar opp og bryter ned partikler og mikrober — først og fremst nøytrofile granulocytter og makrofager.

Fagocytter griper langt lettere fatt i noe som er opsonisert, altså dekket av C3b eller av antistoff. Opsonisering er derfor ikke en drapsmekanisme i seg selv, men en merking som gjør drapet mulig — og det er nettopp den nyansen et flervalgsspørsmål gjerne tester.

Den hvite blodcellen som kommer først til et infisert område, og den som følger C5a-gradienten. Nøytrofile er kortlivede og finnes i store antall i blodet.

Koblingen som er verdt å ha: C5a kaller, nøytrofile kommer. Ser du «kjemotaksi» og «nøytrofile» i samme spørsmål, er C5a nesten alltid svaret.

Vevscellen som er full av blærer med betennelsesstoffer, og som tømmer dem når den aktiveres. Anafylatoksinene C3a og C5a er blant det som kan utløse tømmingen.

Mastcellen er også der IgE sitter festet, gjennom en reseptor som griper i IgE-ens Fc-ende. Igjen samme prinsipp: C-regionen avgjør hvor antistoffet havner og hva det får til.

Signalstoffet som skilles ut av både Th1-celler (fra kap. 10.1) og NK-celler, og som først og fremst aktiverer makrofager slik at de blir langt flinkere til å drepe det de har tatt opp.

At både en ervervet og en medfødt celletype lager det samme stoffet med den samme virkningen, er verdt å merke seg: de to halvdelene av immunforsvaret bruker delvis samme språk.