10.1 T-celleutvikling og T-celleaktivering

Lymfocytten som modnes i thymus — det er derfra bokstaven T kommer. T-cellen gjenkjenner ikke frittflytende molekyler, slik antistoffer gjør, men peptidbiter presentert på overflaten av en annen celle.

Det er en avgjørende begrensning: en T-celle må ha en annen celle å snakke med. Den «ser» aldri et helt virus eller en hel bakterie, bare små biter som andre celler holder fram. Nettopp derfor blir presentasjonsmolekylene — MHC — like viktige som T-cellen selv.

Organet i øvre del av brysthulen der T-cellene modnes. Thymus er delt i to soner: cortex thymi (thymusbarken) ytterst og medulla thymi (thymusmargen) innerst.

Sonene er ikke bare anatomi — de er stadier i en produksjonslinje. Cellene kommer inn utenfra, arbeider seg gjennom cortex, går videre inn i medulla, og forlater organet som ferdige celler. Retningen er altså utenfra og innover, og det er nettopp den retningen blokk 3 spør om.

Organene der lymfocyttene dannes og modnes: benmargen (medulla ossium) og thymus. Her får cellene sin reseptor og gjennomgår seleksjonen, før de har møtt noe fremmed i det hele tatt.

Motsatsen er de sekundære lymfoide organene — lymfeknuter, milt og tonsiller — der de ferdige cellene møter antigen og settes i arbeid. Skillet primær/sekundær er en fast flervalgsoppgave i blokk 3, og fella er å plassere thymus blant de sekundære. Den hører til de primære: der lages cellene, der brukes de ikke.

Molekylet på T-cellens overflate som gjenkjenner peptid bundet til MHC. TCR gjenkjenner altså to ting samtidig: selve peptidbiten, og molekylet som holder den fram.

Denne dobbeltheten er grunnen til at hele modningen er som den er. En reseptor som ikke kan feste seg til kroppens egne MHC-molekyler, vil aldri se noe som helst — og en som fester seg for godt til kroppens egne peptider, vil se fiender overalt. Begge deler må testes, og det er nettopp de to testene i thymus.

Prosessen der reseptorgenet settes sammen av utskiftbare gensegmenter — kalt V, D og J — i hver enkelt celle for seg. Cellen klipper bort det den ikke bruker og skjøter sammen resten.

Poenget er antallet kombinasjoner: et begrenset sett segmenter gir et enormt antall mulige reseptorer, og hver celle ender opp med sin egen. Prosessen er tilfeldig, og det er nettopp derfor det trengs en seleksjon etterpå — mange av kombinasjonene blir ubrukelige, og noen blir farlige. VDJ-rekombinasjon skjer i både T-celler og B-celler, og det er kroppens måte å lage mangfold på uten å bruke mer arvestoff.

Det tidligste T-cellestadiet i thymus: cellen har verken CD4 eller CD8 på overflaten — derav «dobbelt-negativ». DN-cellene ligger i cortex, den ytre sonen.

Det er på dette stadiet reseptoren settes sammen ved VDJ-rekombinasjon. Cellen har altså ennå ingen ferdig TCR når den kommer inn i thymus; den bygger den mens den er der. Etter at reseptorbyggingen er kommet i gang, slår cellen på begge overflatemolekylene samtidig og går over til neste stadium.

Stadiet der cellen har både CD4 og CD8 på overflaten samtidig. DP-cellene ligger fortsatt i cortex, og det er her den positive seleksjonen foregår.

At cellen bærer begge molekylene på én gang, er ikke sløsing — det er forutsetningen for testen. Cellen må kunne prøve seg mot begge MHC-klassene for at det skal avgjøres hvilken av dem dens egen reseptor passer til. Først når svaret er klart, slår den av det ene molekylet.

Testen i cortex: kan cellens reseptor i det hele tatt binde seg til kroppens egne MHC-molekyler? Klarer den det — svakt til moderat — overlever cellen. Klarer den det ikke, dør den.

Ordet «positiv» betyr at det er binding som redder cellen. Grunnen er enkel: en T-celle som ikke kan lese kroppens egne presentasjonsmolekyler, vil aldri kunne se noe som helst, og er derfor ubrukelig. Testen sikrer også at cellen er tilpasset akkurat dine MHC-varianter.

Testen som foregår hovedsakelig i medulla: binder cellens reseptor seg for sterkt til kroppens egne peptider presentert i eget MHC? Gjør den det, fjernes cellen.

Ordet «negativ» betyr at det er binding som dreper cellen. Formålet er å hindre at det slippes ut T-celler som angriper kroppen selv. Dette kalles sentral toleranse — «sentral» fordi den etableres i et primært lymfoid organ, før cellen har vært ute i kroppen.

Sammenlign de to testene: i cortex redder binding, i medulla dreper binding. Det er ingen motsigelse, for det er styrken som skiller. Svak binding til eget MHC = brukbar. Sterk binding til eget peptid = farlig.

Det modne stadiet: cellen har slått av det ene overflatemolekylet og beholdt det andre — enten CD4 eller CD8, aldri begge. SP-cellene ligger i medulla, den indre sonen, og det er herfra de forlater thymus.

Hvilket molekyl som beholdes, avgjøres av hva reseptoren bandt til under den positive seleksjonen. Bandt den seg til MHC klasse II, beholdes CD4. Bandt den seg til MHC klasse I, beholdes CD8. Koblingen er fast og er selve kjernen i kapitlet.

Presentasjonsmolekylet som finnes på alle celler med kjerne i kroppen, og som presenterer peptider fra cellens eget indre — altså fra proteiner som er laget inne i cellen selv.

Klasse I gjenkjennes av CD8⁺ T-celler. Logikken er direkte: siden hver celle viser fram et utvalg av det den selv produserer, kan en CD8-celle oppdage at en celle lager noe den ikke skulle — for eksempel virusproteiner — og drepe den. Derfor må klasse I finnes overalt: enhver celle kan bli infisert.

Presentasjonsmolekylet som bare finnes på antigenpresenterende celler — dendrittiske celler, makrofager og B-celler — og som presenterer peptider fra materiale cellen har tatt opp utenfra.

Klasse II gjenkjennes av CD4⁺ T-celler. Logikken er den motsatte av klasse I: her er ikke poenget å avsløre den presenterende cellen selv, men å melde fra om noe som finnes ute i vevet. Derfor holder det at noen få, spesialiserte celletyper har klasse II.

Klasse I mot klasse II er kapitlets tetteste forvekslingspar, og et av de aller vanligste spørsmålene i blokk 3.

Overflatemolekyler på T-cellen som avgjør hvilken MHC-klasse cellen kan samarbeide med. CD4 binder MHC klasse II; CD8 binder MHC klasse I.

De to molekylene er ikke selve reseptoren — det er TCR. De er «medhjelpere» som stabiliserer kontakten og sikrer at riktig type T-celle møter riktig type presentasjon.

Huskeregelen som treffer hver gang: $1 \times 8 = 8$ og $2 \times 4 = 8$. Klasse I hører til CD8, klasse II hører til CD4. CD4-cellene er hjelpecellene, CD8-cellene er drapscellene.

Veien for peptider fra proteiner som er laget inne i cellen selv. Proteinet brytes ned i proteasomet i cytosol, bitene fraktes inn i ER, og der lastes de inn i MHC klasse I. Komplekset sendes ut til celleoverflaten.

Fordi enhver celle med kjerne gjør dette hele tiden, viser hver celle kontinuerlig fram et utvalg av hva den produserer. Lager cellen noe fremmed — for eksempel virusproteiner — vises det fram, og en CD8⁺ celle kan gripe inn. Merk gjenbruket fra kap. 9.2: proteasomet, som der brøt ned ubikvitinmerkede proteiner, er den samme maskinen som her leverer peptidbitene.

Veien for materiale cellen har tatt opp utenfra. Materialet havner i en blære, blæra smelter sammen med et surt rom der innholdet brytes ned, og bitene lastes inn i MHC klasse II. Komplekset sendes ut til overflaten.

Bare antigenpresenterende celler gjør dette. Peptidet kommer fra noe utenfor cellen, og budskapet er «se hva jeg fant der ute» — derfor leses det av CD4⁺ hjelpeceller, som organiserer responsen, framfor av drapsceller.

Kortversjonen: innenfra → klasse I → CD8. Utenfra → klasse II → CD4.

En celle som uttrykker MHC klasse II og derfor kan aktivere CD4⁺ T-celler. De tre typene er dendrittiske celler, makrofager og B-celler.

Den dendrittiske cellen er den viktigste for å sette i gang en helt ny respons: den fanger opp materiale ute i vevet og vandrer til nærmeste lymfeknute, der den møter naive T-celler. Uttrykket «profesjonell antigenpresenterende celle» brukes om disse tre, nettopp for å skille dem fra alle de andre cellene, som bare har klasse I.

De to kontaktene som kreves for å aktivere en T-celle:

- Signal 1: T-cellereseptoren gjenkjenner peptidet i MHC på den antigenpresenterende cellen. Dette signalet er spesifikt — det sier hva.
- Signal 2: CD28 på T-cellen binder CD80/CD86 på den samme antigenpresenterende cellen. Dette signalet er ikke spesifikt — det sier at det er alvor.

Poenget er at signal 2 bare finnes på en antigenpresenterende celle som selv har registrert at noe er galt. Får T-cellen bare signal 1, blir den anergisk — slått av. Det er en sikkerhetsmekanisme mot celler som slapp gjennom seleksjonen i thymus, og et av de aller vanligste blokk 3-spørsmålene.

Tilstanden der en T-celle som har fått signal 1 uten signal 2, blir varig uvirksom i stedet for aktivert.

Anergi er perifer toleranse: en andre sikkerhetslinje ute i kroppen, etter den sentrale toleransen i thymus. Merk hvordan de to henger sammen — thymus fjerner de farligste cellene, og anergi slår av dem som likevel slapp ut. To linjer, fordi den første aldri kan bli helt tett.

Interleukin-2 — signalstoffet en nettopp aktivert T-celle lager til seg selv og til sine naboer. IL-2 er vekstsignalet: det får cellen til å dele seg, slik at én celle blir til en hel klon med samme reseptor.

At cellen svarer på sitt eget signal, er nettopp det som gjør responsen kraftig: aktivering fører til deling, deling fører til flere celler som lager mer IL-2. En oppgave som spør hva som får en T-celle til å formere seg etter aktivering, har IL-2 som svar.

En CD4⁺ hjelpecelle som har spesialisert seg mot innendørs fiender — mikrober som lever inne i cellene. Hovedsignalet den lager, er IFN-γ (interferon gamma).

IFN-γ virker først og fremst ved å aktivere makrofager, slik at de blir langt flinkere til å drepe det de har tatt opp. Th1-cellen kjemper altså ikke selv — den gjør andre celler bedre. Det er verdt å merke seg som mønster: CD4-celler dirigerer, CD8-celler utfører.

Den CD8⁺ T-cellen som dreper målceller. Den gjenkjenner peptid i MHC klasse I på målcellens overflate, og frigjør deretter to stoffer: perforin, som lager en åpning i målcellens membran, og granzym B, som kommer inn gjennom åpningen og setter i gang målcellens egen programmerte celledød.

Legg merke til hvor elegant dette er: cellen blir ikke sprengt, den blir bedt om å avslutte seg selv på ordnet vis. Rekkefølgen perforin før granzym B er en fast detalj i flervalgsoppgaver — og logikken gir den bort: det må finnes en åpning før noe kan komme inn gjennom den.

To linjer, ikke én, fordi den første aldri kan bli helt tett: thymus kan ikke vise fram absolutt alt kroppen inneholder. Å kunne skille de to nivåene fra hverandre er et fast flervalgsspørsmål.

En moden T-celle som har forlatt thymus, men ennå ikke møtt sitt antigen. Naive celler sirkulerer mellom blod og lymfoide organer og leter.

Skillet mot effektorceller (de som er aktivert og i arbeid) og hukommelsesceller (de som er igjen etterpå og reagerer raskere neste gang) er verdt å ha klart: det er tre stadier av samme celle, ikke tre celletyper.

Prinsippet bak hele den ervervede immuniteten. Hver lymfocytt har én reseptor. Når antigenet dukker opp, er det det som velger ut de få cellene som passer — det er den klonale seleksjonen. Deretter deler disse cellene seg til en hel klon, drevet av IL-2 — det er den klonale ekspansjonen.

Merk retningen i logikken: kroppen lager ikke en reseptor på bestilling når den møter noe nytt. Reseptorene finnes allerede, i enormt mangfold, og antigenet plukker ut den som passer.

Den viktigste antigenpresenterende cellen for å sette i gang en helt ny respons. Den fanger opp materiale ute i vevet, vandrer til nærmeste lymfeknute, og presenterer det der for naive T-celler.

Den dendrittiske cellen er bindeleddet mellom den medfødte og den ervervede immuniteten: den registrerer selv, med sine egne mønstergjenkjennende reseptorer, at noe er galt — og det er nettopp den registreringen som får den til å slå på CD80/CD86, altså signal 2. Den bestemmer med andre ord ikke bare hva som skal presenteres, men også om det er alvor.

Etter aktivering og deling ender T-cellene i to grupper. Effektorcellene går straks i arbeid: CD4 som hjelpeceller, CD8 som drapsceller. Hukommelsescellene blir liggende igjen etterpå.

Hukommelsescellene er grunnen til at den andre responsen mot det samme er raskere og kraftigere enn den første. De finnes i langt større antall enn de opprinnelige naive cellene med samme reseptor, og de trenger mindre for å komme i gang.