4.5 Anvendte metoder — flokkimmunitet, overlevelse og regresjon

Det gjennomsnittlige antallet nye tilfeller ett smittsomt tilfelle gir opphav til i en befolkning der alle er mottakelige.

$R_0$ bygges opp av tre ting: hvor mange kontakter en person har per tidsenhet, hvor sannsynlig smitte er ved hver kontakt, og hvor lenge personen er smittsom.

Den avgjørende presiseringen: $R_0$ er ikke en egenskap ved smittestoffet alene. Kontaktraten avhenger av hvordan folk lever, og derfor kan samme smittestoff ha ulik $R_0$ i ulike befolkninger og til ulike tider. Å omtale $R_0$ som en fast konstant for et smittestoff er en presisjonsfeil.

Terskelen som betyr alt: er $R_0 > 1$, kan utbruddet vokse. Er den under 1, dør det ut av seg selv.

Enhet: et antall, uten benevning — «hvert tilfelle gir i gjennomsnitt 4 nye».

$$R_{\text{eff}} = R_0 \cdot S$$

Tolkningen: kontakter med personer som allerede er immune, fører ikke til nye tilfeller. Er halvparten immune, er bare halvparten av kontaktene «produktive», og reproduksjonstallet halveres.

Terskelen: $R_{\text{eff}} < 1$ betyr at utbruddet skrumper. Det er dette hele flokkimmunitetsregningen sikter mot.

Det som skiller $R_0$ fra $R_{\text{eff}}$: $R_0$ er et hypotetisk utgangspunkt der ingen er immune. $R_{\text{eff}}$ er den virkelige situasjonen. Å bruke $R_0$ der oppgaven spør etter $R_{\text{eff}}$ er en av de vanligste feilene i denne sjangeren.

Andelen av befolkningen som fortsatt kan bli smittet — altså de som verken er immune fra før eller på annen måte beskyttet.

Er andelen immune $V$, er $S = 1 - V$.

Hvorfor den er den eneste størrelsen man kan påvirke: $R_0$ ligger fast for en gitt befolkning og et gitt smittestoff. Skal $R_{\text{eff}}$ ned under 1, må $S$ ned — enten ved at flere blir immune, eller ved at kontaktmønsteret endres slik at $R_0$ selv synker.

Merk forenklingen: formelen forutsetter at de immune er jevnt fordelt i befolkningen. Er de samlet i noen grupper og fraværende i andre, kan utbrudd fortsatt løpe i de gruppene der $S$ er høy, selv om gjennomsnittet ser trygt ut. Det er en forenkling det er verdt å nevne i et tolkningssvar.

At en person forsvinner ut av oppfølgingen uten at utfallet har inntruffet — og uten at man vet hva som skjedde etterpå.

De tre vanligste grunnene: personen var fortsatt hendelsesfri da studien ble avsluttet · personen trakk seg · kontakten ble brutt.

Det avgjørende: en sensurert person er verken en som fikk utfallet eller en som med sikkerhet unngikk det. Vi vet bare at utfallet ikke hadde inntruffet fram til det tidspunktet vedkommende forsvant. Den informasjonen er verdifull, og Kaplan-Meier-metoden er nettopp konstruert for å bruke den i stedet for å kaste den.

Forutsetningen som må nevnes: sensureringen må være uavhengig av utfallet. Forsvinner folk ut av studien nettopp fordi det går dårlig med dem, blir overlevelseskurven systematisk for optimistisk — og da hjelper ingen regnemetode.

Merkingen på en kurve: sensurerte observasjoner markeres med små kryss eller streker på kurven. Det er derfor «hvor mange kryss er det på kurven» er et spørsmål som faktisk gir mening.

Antall personer som fortsatt er under observasjon og ennå ikke har fått utfallet, rett før et gitt tidspunkt.

Slik oppdateres den: ved hvert hendelsestidspunkt trekkes de som fikk utfallet fra. Ved hvert sensureringstidspunkt trekkes de sensurerte fra. Begge deler reduserer $r$, men bare hendelser påvirker overlevelseskurven.

Hvorfor den er nøkkelen til hele metoden: det er $r$ som gjør at en sensurert person «teller» så lenge vedkommende faktisk ble fulgt. Personen inngår i risikomengden fram til sensureringen og forsvinner deretter — og bidrar dermed med den informasjonen som finnes, verken mer eller mindre.

Den vanligste tellefeilen: å glemme å trekke fra de sensurerte før neste hendelse. Da blir $r$ for stor, faktoren $1 - d/r$ for nær 1, og overlevelsen systematisk overvurdert.

$$S(t) = \prod_{t_i \le t}\left(1 - \frac{d_i}{r_i}\right)$$

I ord: ved hvert tidspunkt der noe skjedde, regnes andelen som overlevde det tidspunktet, og alle disse andelene ganges sammen.

Hvorfor det er et produkt og ikke en sum: å overleve fram til tid $t$ betyr å overleve hvert eneste hendelsestidspunkt underveis. Sannsynligheter for at flere ting skjer etter hverandre, multipliseres.

Formen på kurven: en trapp. Den faller loddrett ved hvert hendelsestidspunkt og ligger flat mellom dem. Sensureringer gir ingen fall — de vises bare som merker på kurven, men de gjør de neste fallene større, fordi $r$ er mindre.

Det som skiller Kaplan-Meier fra den naive andelen: den naive regningen «antall hendelser delt på antall inkluderte» behandler sensurerte som om de var fulgt hele veien uten hendelse, og overvurderer derfor overlevelsen.

Å tilpasse en rett linje $Y = \alpha + \beta X$ til et datasett, der $\beta$ er linjens stigningstall.

Tolkningen, som SKAL skrives ut: «$Y$ endrer seg med $\beta$ enheter for hver enhets økning i $X$». Er $\beta = 0{,}42$ enheter per år, betyr det at $Y$ i gjennomsnitt er 0,42 enheter høyere per år ekstra i $X$.

Enheten: $\beta$ har enhet — $Y$-enhet per $X$-enhet. Det er en av de sikreste måtene å skille den fra korrelasjonskoeffisienten, som er enhetsløs.

Nullverdien er 0. Et konfidensintervall for $\beta$ som dekker 0, betyr at sammenhengen ikke er påvist. Koeffisienter rapporteres derfor alltid med intervall, aldri alene.

Det $\beta$ ikke sier: hvor godt linja passer. Et bratt stigningstall kan tilhøre en punktsky som ligger spredt utover som en gresslette.

Et tall mellom $-1$ og $+1$ som måler hvor tett punktene ligger om en rett linje.

- $+1$: alle punkter ligger nøyaktig på en stigende linje.
- $0$: ingen lineær sammenheng.
- $-1$: alle punkter ligger nøyaktig på en fallende linje.

Ingen enhet, og ingen informasjon om hvor bratt linja er.

Det som skiller korrelasjon fra regresjon — dette er felle E7: de er uavhengige av hverandre. Man kan ha en bratt linje med spredte punkter (stor $\beta$, lav korrelasjon) og en nesten flat linje med punkter som ligger som på en snor (liten $\beta$, korrelasjon nær 1). De svarer på to helt ulike spørsmål: hvor mye endrer $Y$ seg, og hvor forutsigbart endrer den seg.

Fortegnet er felles: $\beta$ og korrelasjonen har alltid samme fortegn, siden begge peker på om linja stiger eller faller.

Med $m$ uavhengige tester på 5 prosent nivå:
$$P(\text{minst én falsk positiv}) = 1 - 0{,}95^m$$

$$\alpha_{\text{korrigert}} = \frac{\alpha}{m}$$

Med 20 tester blir terskelen $0{,}05/20 = 0{,}0025$ i stedet for 0,05. Ekvivalent kan man gange p-verdiene med $m$ og sammenligne med 0,05.

Egenskapen: korreksjonen er konservativ, altså streng. Den holder sannsynligheten for minst én falsk positiv under 5 prosent, men til en pris: styrken faller, og reelle funn kan bli oversett. Ved svært mange tester blir terskelen så streng at nesten ingenting passerer.

Det du bør kunne si i et svar: at korreksjonen finnes, hva den gjør, og at prisen er lavere styrke. At det finnes mindre strenge alternativer, er kjenne-til-stoff og ikke et krav.

Den viktigste enkeltregelen: hypotesene bør bestemmes før man ser dataene. En analyse som velger hva den vil teste etter å ha sett hvilke sammenligninger som ser lovende ut, er ikke reddet av noen korreksjon.

To spørsmål som ofte forveksles, og som eksamen tester nettopp fordi de forveksles.

- Statistisk signifikans svarer på: er forskjellen trolig reell, eller kunne den skyldes tilfeldig variasjon? Avhenger av både effektstørrelse og utvalg.
- Klinisk relevans svarer på: er forskjellen stor nok til å bety noe? Avhenger av effektstørrelsen og av hva som står på spill — aldri av utvalget.

De fire kombinasjonene, og hvordan hver skal omtales:

Samlebetegnelsen på metoder som analyserer tid til en hendelse — ikke bare om hendelsen skjedde, men når.

Hva som gjør den nødvendig: i studier som følger folk over tid, følges ikke alle like lenge. En enkel andel «hvor mange fikk utfallet» ignorerer både tidsaspektet og ulik oppfølgingstid.

Hendelsen trenger ikke være død. Metoden brukes på et hvilket som helst entydig definert utfall som inntreffer på et tidspunkt. Ordet «overlevelse» er en historisk arv fra der metodene først ble utviklet.

Det du må kunne i blokk 1: lese og bygge en levetidstabell, forstå hva sensurering gjør, og tolke en trappekurve. Regresjonsmodeller for overlevelsesdata er kjenne-til-stoff.

Det tidspunktet der Kaplan-Meier-kurven krysser $0{,}50$ — altså tiden det tar før halvparten har fått utfallet.

Slik leses den av: følg den vannrette linja ved $S = 0{,}50$ til den treffer trappekurven, og les av tiden.

Hvorfor den brukes framfor gjennomsnittet: gjennomsnittlig tid til hendelse kan ikke regnes ut når noen fortsatt er hendelsesfrie ved studieslutt — man vet ikke hvor lang deres tid ble. Medianen krever bare at kurven faktisk har kommet ned til 0,50.

Når den ikke kan oppgis: ender kurven over 0,50, er medianen ikke nådd. Det er et helt legitimt svar, og det er riktigere enn å gjette. I Eksempel 2 endte kurven på 0,525, altså så vidt over — medianen var ikke nådd innen 24 måneder.

En tredje faktor som henger sammen med både det man undersøker og utfallet, og som derfor kan skape en tilsynelatende sammenheng mellom dem.

Hvorfor den hører hjemme her: det er den vanligste grunnen til at en regresjonskoeffisient ikke kan leses som en årsakssammenheng. Er en faktor utelatt fra modellen, kan hele koeffisienten skyldes den.

Det som skiller en konfunder fra tilfeldig variasjon: tilfeldig variasjon blir mindre med større utvalg. En konfunder blir det ikke — den gir en systematisk skjevhet som består uansett hvor mange man måler.

Formuleringen i et tolkningssvar: «sammenhengen kan skyldes at gruppene skiller seg på andre kjennetegn som selv påvirker utfallet».

Å bestemme hvilke sammenligninger man vil rapportere etter å ha sett hvilke som ser lovende ut.

Hvorfor det er verre enn vanlig multippel testing: ved multippel testing kan man i det minste telle hvor mange tester som ble gjort, og korrigere for det. Har man derimot valgt hypotesen ut fra dataene, er antallet «tester» i praksis ukjent — alle sammenligninger man kunne ha gjort, teller med.

Konsekvensen: p-verdien som rapporteres, betyr ikke det den utgir seg for. Terskelen på 0,05 forutsetter at hypotesen var bestemt uavhengig av data.

Grepet: hypotesene fastsettes på forhånd. Funn som dukket opp underveis, rapporteres som hypotesegenererende og må bekreftes i en ny studie. Det er den formuleringen sensor ser etter når en oppgave ber om en vurdering av et overraskende funn.