7.3 Hardy-Weinberg og populasjonsgenetikk

En avgrenset gruppe individer som får barn med hverandre. I regneoppgavene er den som regel «befolkningen i et område» eller «en gruppe på $N$ personer».

Hvorfor avgrensningen betyr noe: allelfrekvenser gjelder alltid i en bestemt populasjon. Slår du to populasjoner med ulike frekvenser sammen, får den samlede gruppen ikke lenger likevektsfordeling, selv om hver av dem hadde det. Det er en av grunnene til at forutsetningen om tilfeldig paring er så sentral.

Slik telles den: hver person har to alleler, så en populasjon på $N$ personer har $2N$ alleler til sammen. En homozygot bidrar med to like, en heterozygot med ett av hver:

$$p = \frac{2 \cdot n_{AA} + n_{Aa}}{2N}$$

Avgrensningen mot naboen: allelfrekvensen er en andel av alleler, ikke av personer. Genotypefrekvensen er en andel av personer. Å blande de to er den vanligste feilen i denne sjangeren, og den gir svar som er kvadratisk feil.

Andelen av individene som har en bestemt kombinasjon: $AA$, $Aa$ eller $aa$. De tre andelene summerer til 1.

Sammenhengen med allelfrekvensen: genotypefrekvensene kan alltid telles opp direkte, uansett om populasjonen er i likevekt. Å regne dem ut fra allelfrekvensen med $p^2$, $2pq$ og $q^2$ krever derimot at likevektsforutsetningene holder. Den forskjellen er verdt å nevne i besvarelsen.

$$p^2 + 2pq + q^2 = 1$$

og at de holder seg uendret fra generasjon til generasjon.

Hvorfor uttrykket ser slik ut: det er bare $(p+q)^2$ ganget ut. Tenk på det som et krysningsskjema over hele populasjonen: en tilfeldig kjønnscelle bærer $A$ med sannsynlighet $p$ og $a$ med sannsynlighet $q$. To slike møtes uavhengig av hverandre, og produktregelen gir $p \cdot p$ for $AA$, $q \cdot q$ for $aa$, og $p \cdot q + q \cdot p = 2pq$ for de heterozygote — som kan oppstå på to måter.

Det den brukes til på eksamen: til å gå fra andelen affiserte, som er observerbar, til bærerfrekvensen, som ikke er det.

Likevekten gjelder bare når fem betingelser er oppfylt. Du skal kunne ramse dem opp, og du skal kunne si hvilken av dem som brytes i et gitt tilfelle:

1. Tilfeldig paring med hensyn på genet — ingen velger partner etter denne egenskapen.
2. Ingen seleksjon — alle tre genotypene har samme sjanse for å få barn som fører allelene videre.
3. Ingen ny mutasjon av betydning i genet.
4. Ingen inn- eller utvandring som endrer sammensetningen.
5. Stor populasjon — i en liten gruppe forskyver tilfeldigheter frekvensene fra generasjon til generasjon.

Slik brukes de i en besvarelse: når oppgaven spør «hvorfor gjelder ikke likevekten her», skal du peke på hvilken av de fem som er brutt, og si hvordan. Et generelt «forutsetningene er ikke oppfylt» høster lite.

$$q = \sqrt{\text{andelen affiserte}}$$

Hvorfor dette er den store fellen: «én av ti tusen er affisert» ser ut som en allelfrekvens fordi det er ett tall. Det er det ikke — det er kvadratet. Bruker du $0{,}0001$ som $q$ i stedet for $q^2$, blir bærerfrekvensen hundre ganger for lav.

Bruksbetingelsen: dette gjelder bare for recessive mønstre. Ved et dominant mønster er de affiserte $p^2 + 2pq$, altså alle som har minst ett sykdomsallel, og regnestykket blir et helt annet.

$$\text{bærerfrekvens} = 2pq$$

Hvorfor det står en toer der: en heterozygot kan oppstå på to måter — $A$ fra mor og $a$ fra far, eller motsatt. Krysningsskjemaet over hele populasjonen har to slike ruter, og de legges sammen.

Størrelsesordenen som er verdt å ha i hodet: ved en tilstand som rammer én av ti tusen, er bærerfrekvensen rundt én av femti. To hundre ganger flere bærere enn affiserte. Det er dette forholdet som gjør at sjeldne recessive tilstander kan ligge skjult i en befolkning i generasjon etter generasjon.

Når allelet er sjeldent, er $p$ svært nær 1, og da er $2pq \approx 2q$.

Hvor godt den holder — regnet ut:

Konsekvensen i et recessivt mønster: seleksjon rammer bare de homozygote, siden bare de viser egenskapen. De heterozygote er usynlige for seleksjonen — og det er derfor allelet forsvinner så sakte.

Med fullstendig seleksjon — de homozygote får ingen barn — blir den nye allelfrekvensen

$$q' = \frac{q}{1+q}$$

Ved $q = 0{,}01$ gir det $q' = 0{,}00990$: en nedgang på under én prosent per generasjon. Dette regnes ut i Eksempel 3.

Tilfeldige forskyvninger av allelfrekvensen fra generasjon til generasjon, fordi bare et utvalg av allelene faktisk føres videre. Bryter forutsetning 5.

Hvorfor størrelsen på populasjonen avgjør: i en stor populasjon jevner tilfeldighetene seg ut. I en liten kan et allel forsvinne helt, eller bli vanlig, uten at det har noen fordel eller ulempe overhodet.

Skillet mot naboen: seleksjon virker i en retning — den favoriserer eller straffer bestemte genotyper. Drift har ingen retning; den er ren tilfeldighet. Å kalle en tilfeldig forskyvning for seleksjon er en presisjonsfeil sensor merker.

To spesialtilfeller av genetisk drift.

Grunnleggereffekt: en ny populasjon startes av et lite antall individer, og allelfrekvensene i den nye gruppen speiler tilfeldigvis de få grunnleggerne — ikke populasjonen de kom fra.

Flaskehals: en populasjon reduseres kraftig i antall og vokser så opp igjen fra de få som var igjen. Samme mekanisme, motsatt historie.

Fellestrekket som skal med i et svar: begge gir en liten effektiv populasjon i én generasjon, og det er nok til å forskyve frekvensene varig. Et allel som var sjeldent, kan bli vanlig — uten at det har noen fordel.

At partnervalget henger sammen med genotypen — enten fordi partnere velges blant slektninger, eller fordi populasjonen i virkeligheten består av grupper som ikke får barn med hverandre. Bryter forutsetning 1.

Signaturen i tallene: færre heterozygote og flere homozygote enn likevekten forutsier, akkurat slik vi så i Eksempel 1.

Det som er verdt å merke seg: ikke-tilfeldig paring endrer genotypefrekvensene, men ikke allelfrekvensene. Allelene er de samme; de er bare pakket annerledes i individene. Å få fram nettopp den forskjellen er et pluss-punkt.

At individer flytter inn i eller ut av populasjonen og tar med seg alleler. Bryter forutsetning 4.

Effekten: genflyt utjevner forskjeller mellom populasjoner. To grupper med ulike allelfrekvenser blir likere jo mer utveksling det er mellom dem.

Konsekvensen for en beregning: en frekvens målt i én gruppe kan ikke uten videre brukes på en annen. Oppgaver som oppgir en bærerfrekvens, oppgir den derfor alltid for en bestemt befolkning.

Nye endringer i genet skaper nye alleler og endrer frekvensene. Bryter forutsetning 3.

Størrelsesorden, og hvorfor det sjelden er det viktigste: mutasjonsraten per gen per generasjon er svært lav, og over noen få generasjoner er effekten forsvinnende sammenliknet med seleksjon og drift. Mutasjon er likevel kilden til all variasjon — uten den ville det ikke vært noe for de andre kreftene å virke på.

Nøyaktige mutasjonsrater er stoff du bør kjenne til at finnes; tallverdier er ikke krav i MED1100 og skal ikke pugges.

Et allel som gjør de homozygote ute av stand til å få barn, er per definisjon under seleksjon. Forutsetning 2 er brutt, og populasjonen er ikke i Hardy-Weinberg-likevekt for dette genet.

Det som overrasker, og som er selve poenget: frekvensen synker likevel bare ubetydelig per generasjon. Grunnen er at nesten alle allelene ligger trygt hos friske bærere, som seleksjonen ikke ser. Ved $q = 0{,}01$ tar det over hundre generasjoner å halvere frekvensen.

Hvorfor dette er feilkode E14: studenter skriver enten at likevekten gjelder (den gjør ikke det), eller at allelet raskt forsvinner (det gjør det ikke). Begge deler er galt, og de er galt av samme grunn: bærerne er glemt.

For et gen på X-kromosomet gjelder ikke $q^2$ for mennene. Menn har bare ett X, så andelen affiserte menn er rett og slett $q$ — allelfrekvensen selv.

Konsekvensen som overrasker: for et sjeldent X-bundet recessivt allel er andelen affiserte menn mye høyere enn andelen affiserte kvinner, som er $q^2$. Er $q = 0{,}001$, er én av tusen menn affisert og bare én av en million kvinner.

Slik brukes det: oppgis forekomsten blant gutter, har du $q$ direkte, uten kvadratrot. Bærerfrekvensen blant kvinner er da $2pq \approx 2q$.

Dette er stoff du bør kjenne til. Hovedregningen i MED1100 gjelder autosomale mønstre.

En egenskap ved modellen som er verdt å kjenne: uansett hvor skjevt genotypene er fordelt i utgangspunktet, gir én runde med tilfeldig paring likevektsfordelingen $p^2 : 2pq : q^2$ — så lenge de andre forutsetningene holder.

Hvorfor: allelfrekvensene endres ikke av tilfeldig paring. Neste generasjon dannes ved at kjønnsceller trekkes uavhengig fra den samme allelpuljen, og det er nettopp det $(p+q)^2$ beskriver.

Poenget for en besvarelse: likevekten er ikke noe som bygges opp langsomt. Den er der etter én generasjon, og den forsvinner så snart en av forutsetningene brytes.