11.2 Antibiotika og resistens

At et stoff skader mikroben, men i liten grad vertens egne celler. Selektiviteten hviler alltid på en strukturforskjell: angrepspunktet finnes hos bakterien og ikke hos oss, eller det er bygd så ulikt at stoffet bare binder seg til den ene varianten.

Dette er den avgjørende ideen i kapitlet, og den forklarer to ting på én gang: hvorfor celleveggen er et så godt angrepspunkt (vi har ingen), og hvorfor sopp og virus er vanskeligere å ramme — de er bygd mer likt oss.

Familien av antibiotika der penicillinene hører hjemme. Navnet kommer fra en firkantet betalaktamring i molekylet, og ringen er både virkestedet og den svake flanken: den er nødvendig for virkningen, og den er det bakterielle motenzymer angriper.

Angrepspunkt: transpeptidasen, enzymet som kryssbinder celleveggen. Følge: veggen bygges uten tverrbindinger og blir mekanisk svak.

Enzymet som knytter sukkerkjedene i peptidoglykanet sammen på tvers, via de korte peptidene. Uten kryssbinding er veggen bare parallelle kjeder uten sammenheng — som et vevd stoff der bare rennetrådene er på plass.

Enzymet kalles også penicillinbindende protein (PBP), rett og slett fordi det er dette betalaktamene binder seg til. De to navnene betyr det samme, og eksamensalternativene bruker begge.

Et antibiotikum som også stanser celleveggbyggingen, men fra motsatt side av reaksjonen: det binder seg til selve byggesteinen som skal monteres inn, i stedet for til enzymet som monterer den.

Resultatet er det samme — ingen kryssbinding, svak vegg — men mekanismen er en annen. Det er nettopp derfor de to blir satt opp mot hverandre i flervalg. Huskeregelen: betalaktam binder enzymet, vankomycin binder byggesteinen.

Et antibiotikum som hemmer gyrase og topoisomerase — enzymene som håndterer vridningen i DNA-tråden. Når DNA-et skal kopieres eller leses av, må dobbelheliksen skrus opp, og da bygger det seg opp spenning lenger framme på tråden. Disse enzymene klipper, vrir og skjøter tråden slik at spenningen slippes ut.

Blokkerer man dem, stopper både kopiering og avlesing. Angrepspunktet ligger altså i cellekjernens arbeid, ikke i veggen — og det er det skillet flervalgsalternativene tester.

To grupper som deler angrepspunkt: bakterieribosomet, altså proteinfabrikken. Begge stanser proteinsyntesen, men de binder seg til hver sin del av ribosomet.

Selektiviteten er mulig fordi bakterieribosomet er bygd annerledes enn vårt eget. Skulle du kunne én ting om disse to gruppene, er det nettopp dette: ribosomet er angrepspunktet, proteinsyntesen er det som stanser.

At en bakterie ikke svekkes av et middel som ellers virker på bakterier av samme type.

Resistens deles i to etter hvor den kommer fra:

- Iboende (intrinsisk) resistens er en egenskap ved arten selv. Mycoplasma mangler cellevegg og ligger derfor utenfor betalaktamenes rekkevidde — ikke fordi den har skaffet seg noe, men fordi angrepspunktet aldri har vært der.
- Ervervet resistens er noe bakterien har tilegnet seg, ved mutasjon eller ved å ta imot et gen fra en annen bakterie.

Skillet er selve premisset i flere flervalgsspørsmål, og det er lett å overse: begge ender med «midlet virker ikke», men bare den ene er en tilpasning.

Et bakterieenzym som spalter betalaktamringen i molekylet. Uten den intakte ringen kan molekylet ikke lenger binde seg til transpeptidasen, og virkningen uteblir.

Dette er mekanismen «ødelegg midlet». Genet ligger ofte på et plasmid og kan derfor flyttes mellom bakterier.

Merk grensen mot kap. 11.1: betalaktamase virker på et antibiotikum. Den gjør ingenting mot fagocytter, antistoffer eller betennelse. Blander man de to, gjør man feil E26 — å oppgi enzymet som bryter ned penicillin der spørsmålet gjelder motstand mot å bli spist av immunforsvarets celler. Der er svaret kapselen.

En variant av betalaktamase som klarer å bryte ned flere beslektede midler enn forløperen sin.

«Utvidet spektrum» sier altså noe om hvor mange molekyltyper enzymet klarer å spalte — ikke om hvor utbredt enzymet er blant bakterier, og ikke om at det skulle virke på sopp eller virus. Nettopp den forvekslingen er en gjenganger blant distraktorene.

Bakterien produserer et endret penicillinbindende protein som gjør den samme jobben som det opprinnelige — kryssbinder celleveggen — men som betalaktamene binder seg dårlig til. Genet kalles mecA, og varianten det koder for, omtales som PBP2a.

Dette er mekanismen «bytt ut målskiven», og den er noe helt annet enn betalaktamase:

Pumper i bakteriens membran som frakter stoffet ut igjen etter at det har kommet inn. Konsentrasjonen inne i cellen holdes dermed for lav til at midlet virker.

Legg merke til forskjellen fra nedbrytning: ved effluks forlater molekylet cellen kjemisk uendret. Det er ikke ødelagt — det er bare ikke der.

At mindre av stoffet kommer inn i cellen i utgangspunktet. Hos gram-negative bakterier er den ytre membranen i seg selv en barriere, og stoffer må ofte gjennom porelignende kanaler i den. Færre eller trangere kanaler betyr mindre opptak.

Dette forklarer en systematisk forskjell mellom gram-gruppene: en gram-positiv bakterie har ingen ytre membran, og et middel som har kommet gjennom det tykke peptidoglykanlaget, står rett ved cellemembranen.

Et plasmid er et lite, ringformet DNA-molekyl som ligger ved siden av bakteriens hovedkromosom og kan kopieres for seg. Plasmider kan overføres fra én bakterie til en annen — også mellom ulike arter.

Kalles horisontal genoverføring fordi genene flytter seg sideveis mellom celler som lever samtidig, i motsetning til vertikal overføring fra morcelle til dattercelle.

Poenget for eksamen: dette forklarer hvorfor resistens kan spre seg mye raskere enn mutasjon alene skulle tilsi. En ferdig løsning kopieres, i stedet for at hver bakterie må finne den på nytt.

De tverrgående forbindelsene som knytter de parallelle sukkerkjedene i celleveggen sammen til ett sammenhengende nett.

Uten kryssbinding er veggen bare løse kjeder ved siden av hverandre, og den tåler ikke cellens indre trykk. Kryssbindingen er derfor det mest utsatte punktet i hele veggbyggingen — og det er nettopp derfor to av de fire angrepspunktene i kapitlet ligger her.

Enzymene som håndterer vridningen i DNA-tråden. Når dobbelheliksen skrus opp for å kopieres eller leses av, bygger det seg opp spenning lenger framme på tråden. Disse enzymene klipper, vrir og skjøter tråden slik at spenningen slippes ut.

De er kinolonenes angrepspunkt. Blokkeres de, stanser både kopiering og avlesing av arvestoffet.

Betegnelsen på Staphylococcus aureus med endret penicillinbindende protein, altså mecA-mekanismen. Målenzymet er byttet ut med en variant betalaktamene binder dårlig til.

Poenget å huske: MRSA-navnet peker på endret målsete, ikke på et enzym som bryter ned midlet. Det er nettopp den forvekslingen distraktorene bygger på.

Bakteriostatisk: midlet hindrer bakteriene i å formere seg, men dreper dem ikke. Immunforsvaret rydder opp i resten.

Skillet handler om virkemåte, ikke om hvilke bakterier midlet treffer — det er en egen egenskap som ofte forveksles med spektret.

Bredspektret: midlet virker på et bredere utvalg.

Begrepet beskriver hvor mange bakterietyper midlet treffer. Det sier ingenting om hvor kraftig virkningen er på den enkelte bakterien — og heller ingenting om hvordan midlet virker.

Horisontal: genet flytter seg sideveis mellom celler som lever samtidig, ofte på et plasmid, og også mellom ulike arter.

Horisontal overføring er grunnen til at et resistensgen kan dukke opp i en bakterietype som aldri selv har utviklet det.

Det molekylet eller den prosessen et middel griper inn i.

Ordet er verdt å bruke presist, fordi det skiller tre ting eksamensalternativene blander: hvor midlet virker (angrepspunktet), hva som skjer når det virker (følgen), og hvorfor det ikke rammer verten (selektiviteten). De fleste flervalgsspørsmål i dette kapitlet spør etter det første og tilbyr et av de to andre som distraktor.

Kanaler i den ytre membranen hos gram-negative bakterier som slipper små, vannløselige molekyler gjennom.

De er både en åpning og en begrensning: uten dem kommer mange stoffer ikke inn i det hele tatt, og færre eller trangere kanaler gir redusert opptak. Dette er grunnen til at den gram-negative celleoverflaten i seg selv virker som en resistensmekanisme, uten at bakterien har tilegnet seg noe.